Avanc茅e en recherche sur la fibrose kystique
Une nouvelle 茅tude pourrait mener 脿 la mise au point de m茅dicaments plus efficaces contre la fibrose kystique
Publi茅e dans le num茅ro de janvier de Cell, une nouvelle 茅tude dirig茅e par Gergely Lukacs, professeur au D茅partement de physiologie de la Facult茅 de m茅decine de l'Universit茅 McGill, a permis de d茅montrer que la restauration de la fonction normale du g猫ne mutant responsable de la fibrose kystique n茅cessite la correction de deux anomalies structurales distinctes. Cette d茅couverte pourrait mener 脿 la mise au point de strat茅gies th茅rapeutiques plus efficaces pour lutter contre la fibrose kystique.
La fibrose kystique, une maladie g茅n茅tique mortelle qui touche quelque 60听000 personnes dans le monde, est caus茅e par des mutations de la prot茅ine membranaire CFTR (r茅gulateur de la perm茅abilit茅 transmembranaire de la fibrose kystique), une mol茅cule qui participe au transport des ions et de l'eau 脿 travers la surface de la cellule. Ces mutations entra卯nent une anomalie de la production de chlorure qui contribue 脿 l'hyperproduction d'un mucus tr猫s visqueux susceptible de causer de multiples d茅r猫glements organiques, y compris des infections pulmonaires r茅currentes.
La mutation la plus courante, appel茅e deltaF508, est attribuable 脿 la perte d'un seul acide amin茅 qui entra卯ne un d茅faut de pliage de la prot茅ine CFTR. Celle-ci est alors s茅questr茅e dans la cellule et s'y d茅grade rapidement plut么t que de migrer vers la membrane cellulaire o霉 elle devrait servir de canal pour le chlorure.
En 2005, Lukacs et ses collaborateurs ont pos茅 l'hypoth猫se selon laquelle les effets de la mutation deltaF508 ne seraient pas limit茅s au domaine o霉 si猫ge la mutation deltaF508, soit le domaine de fixation du nucl茅otide 1 (ou NBD1, pour nucleotide binding domain 1), l'un des cinq 茅l茅ments constitutifs de la prot茅ine CFTR. Les chercheurs ont d茅couvert que la mutation alt猫re non seulement l'architecture du domaine NBD1, mais aussi celle du domaine NBD2, ce qui permet de croire que les interactions interdomaines jouent un r么le d茅terminant dans le pliage normal ou d茅fectueux de la prot茅ine CFTR.
S'appuyant sur les travaux d茅j脿 r茅alis茅s par son 茅quipe et sur des mod猫les de la prot茅ine CFTR cr茅茅s par ordinateur, le professeur Lukacs et ses collaborateurs ont tent茅 de d茅terminer s'il 茅tait possible de corriger 脿 la fois la stabilit茅 du domaine NBD1 et l'anomalie touchant les interactions interdomaines. Au moyen de techniques biophysiques, biochimiques et g茅n茅tiques, ils ont d茅couvert que seule la correction simultan茅e des deux d茅fauts de pliage permettait 脿 la prot茅ine mutante de fonctionner et de migrer vers la surface cellulaire comme le ferait la prot茅ine normale.
芦 Ces d茅couvertes permettent d'expliquer de fa莽on plausible l'efficacit茅 limit茅e des correcteurs disponibles qui font actuellement l'objet d'essais cliniques 禄. Si nous devons corriger simultan茅ment deux 茅tapes diff茅rentes du pliage de la prot茅ine, nous pouvons difficilement imaginer qu'un seul m茅dicament puisse se r茅v茅ler efficace 禄, explique le professeur Lukacs. 芦听Le mod猫le de pliage en deux 茅tapes que nous proposons semble indiquer que nous devons r茅examiner notre strat茅gie de correction.听禄
Cette 茅tude a 茅t茅 financ茅e en partie par la Fondation de la fibrose kystique, Fibrose kystique Canada, les Instituts de recherche en sant茅 du Canada, le Programme des chaires de recherche du Canada et la Fondation canadienne pour l'innovation.
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