Ď㽶ĘÓƵ

Nouvelles

SignatureĚý3 et voieĚýBRCA dans le cancer du sein

Un schéma de mutation, ou « signature », lié à des anomalies dans deux gènes laisse entrevoir d’autres modes possibles de désactivation d’un important mécanisme de réparation de l’ADN dans le cancer du sein.
±ĘłÜ˛ú±ôľ±Ă©: 22 August 2017

Par TomĚýUlrich, de

Ěý

Les cellules de cancer du sein dans lesquelles les gènes de rĂ©paration de l’ADNĚýBRCA1 et BRCA2 sont dĂ©fectueux portent une signature mutationnelle (un schĂ©ma de permutation des basesĚý– par exemple, interversion de T et de G, ou de C et de AĚý– dans le gĂ©nome) que les spĂ©cialistes de la gĂ©nomique du cancer appellent « signatureĚý3 ». Toutefois, les cellules de tumeur mammaire peuvent porter la signatureĚý3 en l’absence de mutations des gènesĚýBRCA1 et BRCA2. C’est pourquoi certains considèrent la signatureĚý3 comme un biomarqueur de l’implication de la voie BRCAĚý– c’est-Ă -dire comme un signe d’interruption de la rĂ©paration de l’ADN dans la voieĚýBRCA (procĂ©dĂ© appelĂ© « recombinaison homologue »)Ěý– en gĂ©nĂ©ral et non d’une anomalie touchant les gènes BRCA ±đłÜłć-łľĂŞłľ±đ˛ő.

Deux questions se posent alorsĚý: Quels autres mĂ©canismes ou anomalies pourraient dĂ©sactiver la recombinaison homologue et dĂ©terminer la signatureĚý3? et La signatureĚý3 pourrait-elle avoir une utilitĂ© clinique?

Pour rĂ©pondre Ă  ces questions, une Ă©quipe multinationale dirigĂ©e par PazĚýPolak, JaegilĚýKim, LiorĚýBraunstein et GadĚýGetz, du Programme sur le cancer de ±ô’I˛Ô˛őłŮľ±łŮłÜłŮĚýµţ°ů´Ç˛ą»ĺ et du Centre de recherche sur le cancer de l’HĂ´pital gĂ©nĂ©ral du Massachusetts, ainsi que WilliamĚýFoulkes, de l’UniversitĂ©ĚýMcGill, ont rĂ©analysĂ© des donnĂ©es portant sur près de 1 000Ěýtumeurs mammaires malignes et provenant du Cancer Genome Atlas. Ă€ la lumière de leurs constats, publiĂ©s dans la revue NatureĚýGenetics, il y a lieu de penser que les signatures mutationnelles, telles que la signatureĚý3, pourraient permettre une prise en charge très ciblĂ©e dans laquelle le risque et les dĂ©cisions de traitement seraient dĂ©terminĂ©s par l’ensemble des mutations tumorales et non seulement par quelques gènes bien dĂ©finis.

« Les anomalies associĂ©es Ă  la signatureĚý3 pourraient intensifier la rĂ©ponse du patient Ă  certains traitements », avance le DrĚýFoulkes, oncogĂ©nĂ©ticien au Centre du cancer Segal de l’HĂ´pital gĂ©nĂ©ral juif et au sein du Programme de recherche sur le cancer de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santĂ© McGill. « En procĂ©dant Ă  une analyse gĂ©nomique et Ă©pigĂ©nomique complète du cancer du sein, nous avons mis au jour des altĂ©rations qui, nous l’ignorions auparavant, sont associĂ©es Ă  la signatureĚý3. De plus, nous sommes maintenant mieux armĂ©s pour distinguer les variantes gĂ©nĂ©tiques qui jouent un rĂ´le dans la maladie, et doivent donc ĂŞtre rangĂ©es au banc des accusĂ©s, des variantes totalement inoffensives. »

Les observations faites au sein des tumeurs mammaires porteuses de la signatureĚý3 sont exposĂ©es ci-après.

On trouve la signatureĚý3 dans la très grande majoritĂ© des tumeurs porteuses de mutations germinales (hĂ©rĂ©ditaires) ou somatiques (acquises) du gène BRCA1 ou BRCA2. Il en va de mĂŞme des tumeurs porteuses de mutations germinales du gèneĚýPALB2, qui agit de concert avec ses acolytesĚýBRCA1 et BRCA2.

En revanche, les anomalies des gènesĚýATM ou CHEK2 (qui signalent Ă  la cellule l’existence de lĂ©sions de l’ADN et dont certaines variantes germinales peuvent accroĂ®tre le risque de cancer du sein) ne font pas partie des caractĂ©ristiques de la signatureĚý3.

Dans plusieurs tumeurs, on a notĂ© le blocage Ă©pigĂ©nĂ©tique de l’expression du gèneĚýRAD51C, lui aussi un acolyte des gènesĚýBRCA1 et BRCA2. Ce mĂ©canisme dysfonctionnel de la recombinaison homologue, dont on ignorait l’existence, s’est rĂ©vĂ©lĂ© beaucoup plus frĂ©quent dans les cancers du sein de type basal chez les jeunes Afro-AmĂ©ricaines de l’échantillon Ă©tudiĂ© que chez les femmes blanches, tout comme d’ailleurs le blocage Ă©pigĂ©nĂ©tique de l’expression du gèneĚýBRCA1 (caractĂ©ristique de la signatureĚý3). On a fait le constat inverse dans le cas des caractĂ©ristiques mutationnelles.Ěý

« Nous avons Ă©galement ajoutĂ© une pièce au casse-tĂŞte en observant la mĂ©thylation du gèneĚýRAD51C, peut-ĂŞtre l’une des causes de l’incidence particulièrement Ă©levĂ©e du cancer du sein triple nĂ©gatif chez les personnes d’origine africaine. Comme cette caractĂ©ristique pourrait influer sur le traitement, il faudra très certainement explorer davantage cette piste de recherche », affirme le DrĚýFoulkes.ĚýĚý

Et qu’en est-il de l’utilitĂ© clinique de la signatureĚý3? L’équipe a constatĂ© que, conjuguĂ©e Ă  d’autres donnĂ©es, la prĂ©sence ou l’absence de cette signature dans les cellules du cancer du sein permettait de dĂ©terminer si des mutations rares des gènesĚýBRCA1 et BRCA2 Ă©taient dĂ©lĂ©tères ou non, observation qui devra faire l’objet de travaux plus poussĂ©s, prĂ©cisent les chercheurs. Ces derniers avancent Ă©galement qu’un jour, la signatureĚý3 pourrait figurer parmi les caractĂ©ristiques prises en considĂ©ration dans les dĂ©cisions de traitement ou orienter la mise au point de traitements ciblant la voieĚýBRCA.


Article citĂ©Ěý:

L’article « A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer », par P. Polak, J. Kim, L. Braunstein, W. D. Foulkes, G. Getz,ĚýetĚýcoll., a Ă©tĂ© publiĂ© en ligne dans la revue Nature Genetics le 21ĚýaoĂ»tĚý2017. DOIĚý: 10.1038/ng.3934

Ěý

Back to top