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La d茅couverte pourrait mener 脿 des traitements potentiels

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Des chercheurs de l鈥橴niversit茅 McGill esp猫rent que l鈥檌dentification de l鈥檕rigine et d鈥檜n g猫ne pr茅cis n茅cessaire 脿 la croissance tumorale pourrait mener 脿 de nouvelles th茅rapeutiques pour traiter un cancer du cerveau mortel qui survient chez les adolescents et les jeunes adultes. La d茅couverte vise un sous-groupe des glioblastomes, une forme de cancer rare, agressive et g茅n茅ralement fatale dans les trois ann茅es suivant son apparition. Les r茅sultats sont publi茅s dans le dernier num茅ro du journal.

Pour compl茅ter leur 茅tude, l鈥櫭﹒uipe de recherche, men茅e par la Dre Nada Jabado, professeure de p茅diatrie et de g茅n茅tique humaine 脿 l鈥橴niversit茅 McGill, et la Dre Claudia Kleinman, professeure adjointe de g茅n茅tique humaine, a effectu茅 la plus grande collecte d鈥櫭ヽhantillons pour ce sous-groupe des glioblastomes et a d茅couvert de nouvelles mutations causant le cancer dans un g猫ne nomm茅 PDGFRA, qui stimule la division et croissance du g猫ne lorsqu鈥檌l est activ茅.

Les chercheurs ont not茅 que pr猫s de la moiti茅 des patients au stade du diagnostic et la grande majorit茅 au stade de r茅cidive de la tumeur avaient des mutations de ce g猫ne, qui 茅tait 茅galement anormalement et fortement exprim茅 dans ce sous-groupe des glioblastomes. 芦 Nous avons 茅tudi茅 de vastes ensembles publics de donn茅es de patients p茅diatriques et adultes en plus de ceux que nous avions g茅n茅r茅s 脿 partir des 茅chantillons des patients dans le laboratoire, et nous en sommes venues 脿 la m锚me conclusion; le g猫ne PDGFRA 茅tait ind没ment activ茅 dans ces tumeurs. Cela nous a permis de supposer que cette kinase joue un r么le majeur dans la formation de la tumeur 禄, expliquent la Dre Carol Chen, boursi猫re postdoctorale, et Shriya Deshmukh, candidate au programme M.D.-Ph. D. dans le laboratoire de la Dre Jabado, toutes deux co-premi猫res auteures de l鈥櫭﹖ude.

Gr芒ce 脿 une ressource de 芦 m茅gadonn茅es 禄 g茅n茅r茅e par leur 茅quipe 脿 l鈥檃ide de nouvelles technologies mesurant les niveaux de chaque g猫ne dans des milliers de cellules individuelles, elles ont 茅t茅 en mesure de d茅couvrir que cette tumeur c茅r茅brale provient d鈥檜n type pr茅cis de cellule souche neuronale. 芦 Nous avons utilis茅 l鈥檃nalyse de cellules individuelles pour cr茅er un atlas du d茅veloppement d鈥檜n cerveau en sant茅, permettant ainsi d鈥檌dentifier des centaines de types de cellules ainsi que leurs traits 禄, explique Selin Jessa, 茅tudiante au Ph. D. dans le laboratoire de la Dre Kleinman et co-premi猫re auteure de cette 茅tude. 芦 Puisque ces tumeurs c茅r茅brales conservent des souvenirs, ou des empreintes, de la cellule de laquelle elles proviennent, nous pouvons ainsi identifier le type de cellule le plus similaire dans l鈥檃tlas, soit dans ce cas-ci les prog茅niteurs neuronaux inhibiteurs qui surviennent lors du d茅veloppement f艙tal ou apr猫s la naissance dans des structures sp茅cifiques du cerveau en d茅veloppement 禄, ajoute la Dre Kleinman, qui dirige un laboratoire de recherche computationnelle 脿 l鈥橧nstitut Lady Davis 脿 l鈥橦么pital g茅n茅ral juif.

Une d茅couverte inattendue

Les chercheurs ont not茅 que le g猫ne PDGFRA n鈥檈st pas g茅n茅ralement activ茅 dans cette population de cellules souches neuronales. 芦 En utilisant des technologies de s茅quen莽age qui mesurent la mani猫re dont l鈥橝DN d鈥檜ne cellule est spatialement organis茅 en 3D, nous avons d茅couvert que, dans cette cellule souche neuronale, l鈥橝DN a une structure 3D unique qui permet au g猫ne PDGFRA de s鈥檃ctiver o霉 il ne le devrait pas, menant ultimement au cancer 禄, explique Djihad Hadjadj, boursi猫re postdoctorale dans le laboratoire de la Dre Jabado et co-premi猫re auteure de l鈥櫭﹖ude.

La d茅couverte est 茅galement importante dans la classification ad茅quate de la tumeur. 芦 Ce type de tumeur 茅tait pr茅c茅demment cat茅goris茅 comme 茅tant un 鈥済liome鈥�, puisque sous le microscope il ressemble aux cellules gliales, l鈥檜n des types de cellules principaux dans le cerveau 禄, explique la Dre Jabado, qui d茅tient une chaire de recherche du Canada en oncologie p茅diatrique, niveau 3, en plus d鈥櫭猼re clinicienne-chercheuse 脿 l鈥橦么pital de Montr茅al pour enfants et de diriger un laboratoire de recherche ax茅 sur l鈥櫭﹖ude des tumeurs c茅r茅brales 脿 l鈥橧nstitut de recherche du Centre universitaire de sant茅 McGill. 芦 Notre travail r茅v猫le qu鈥檌l s鈥檃git d鈥檜ne erreur d鈥檌dentit茅. Ces tumeurs surviennent dans une cellule neuronale et non dans une cellule gliale. 禄

Un espoir pour un traitement potentiel

Le g猫ne PDGFRA peut 锚tre cibl茅 par des m茅dicaments qui inhibent son activit茅. Il existe d鈥檃illeurs des m茅dicaments approuv茅s qui le ciblent d茅j脿 dans le cas d鈥檃utres cancers pour lesquels les mutations dans ce g猫ne sont responsables, comme les tumeurs stromales gastro-intestinales. Cette d茅couverte offre un espoir de trouver des th茅rapies cibl茅es pour ce groupe de tumeurs c茅r茅brales mortelles notent les chercheuses.

Les 茅tudes combin茅es du g茅nome, incluant au niveau de la cellule individuelle et l鈥檃rchitecture g茅nomique en 3D de la tumeur compar茅e au cerveau en d茅veloppement normal, 茅taient cruciales dans le cadre de cette 茅tude. Elles ont aid茅 脿 identifier les moments pr茅cis au cours du d茅veloppement o霉 la cellule est vuln茅rable 脿 l鈥櫭﹙茅nement menant au cancer dans ces 芦 gliomes 禄, qui se sont av茅r茅s 锚tre des tumeurs neuronales. Notablement, les auteurs 茅claircissent les 茅v茅nements g茅n茅tiques pouvant mener aux th茅rapies cibl茅es dans les cancers mortels. 芦 Nos d茅couvertes offrent un espoir pour une am茅lioration des soins dans un avenir proche pour cette entit茅 tumorale puisque ces vuln茅rabilit茅s aideront 脿 identifier des traitements qui attaqueront pr茅f茅rentiellement les 鈥渕auvaises鈥� cellules 禄, d茅clarent les Dres Jabado et Kleinman, qui ont uni leurs efforts dans la lutte contre cette tumeur c茅r茅brale mortelle. 芦 Des arr锚ts dans le d茅veloppement sont 脿 l鈥檕rigine de plusieurs de ces cancers. La m锚me strat茅gie s鈥檃v茅rera importante pour d茅couvrir l鈥檕rigine, identifier et exploiter les vuln茅rabilit茅s sp茅cifiques et orienter les strat茅gies futures pour une d茅tection pr茅coce d鈥檃utres entit茅s de tumeurs c茅r茅brales touchant les enfants et les jeunes adultes. 禄

Cette 茅tude fut possible en grande partie gr芒ce au soutien du concours PRAGE de G茅nome Canada pour le projet intitul茅 芦 Le cancer du cerveau chez l鈥檈nfant : attaquer le probl猫me 脿 la racine pour am茅liorer les chances de survie et la qualit茅 de vie 禄, qui comprend du financement de G茅nome Canada, de G茅nome Qu茅bec, des IRSC et d鈥檃utres sources, ainsi que de la Fondation Charles-Bruneau et des National Institutes of Health.

鈥淗istone H3.3G34-Mutant Interneuron Progenitors Co-opt PDGFRA for Gliomagenesis,鈥� by C. Chen, S. Deshmukh, S. Jessa, D. Hadjadj, C. Kleinman, N. Jabado, et al, was published in the journal Cell on December 10, 2020. DOI :

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