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Il n’est pas facile d’obtenir des images claires des mégaenzymes. Mais le jeu en vaut largement la chandelle. Ces ±è°ù´Ç³Ùé¾±²Ô±ð²õ jouent un rôle essentiel dans le développement de bon nombre d’antibiotiques d’usage courant. Certains segments de ces molécules toujours en mouvement se déplacent, tels des acrobates, pour effectuer leur tâche. Des chercheurs de McGill ont capté pour la première fois des images 3D d’un large segment en action de l’une de ces enzymes qui entrent dans la synthèse des médicaments. Selon eux, les images qu’ils ont obtenues permettront non seulement aux scientifiques de mieux comprendre la composition de nombreux antibiotiques, mais pourraient, en poussant plus loin la recherche, mener au développement d’une nouvelle génération d’antibiotiques dont le besoin se fait cruellement sentir.

« Il s’agit des images les plus détaillées que nous ayons jamais obtenues de ces enzymes en action » affirme le professeur Martin Schmeing, du Département de biochimie de l’Université McGill, et auteur en chef d’un article sur ces travaux publié aujourd’hui dans la revue scientifique Nature. « Même si les mégaenzymes représentent les deuxièmes plus grosses ±è°ù´Ç³Ùé¾±²Ô±ð²õ connues de l’homme, il n’en reste pas moins que ce sont de petites molécules très mobiles, ce qui les rend particulièrement difficiles à observer lorsqu’elles sont à l’œuvre. »

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Les médicaments : parfois une simple question de lutte contre les ²ú²¹³¦³Ùé°ù¾±±ð²õ

Les enzymes sur lesquelles portent les travaux des chercheurs sont essentielles à la fabrication d’un large éventail d’antibiotiques, allant de la ±èé²Ô¾±³¦¾±±ô±ô¾±²Ô±ð à la cyclosporine. Elles sont connues sous le nom de « peptides synthétases non ribosomiques, ou NRPS pour nonribosomal peptide synthetase » et jouent le rôle de catalyseurs à l’intérieur de certaines ²ú²¹³¦³Ùé°ù¾±±ð²õ, ce qui leur confère la capacité de détruire toutes les ²ú²¹³¦³Ùé°ù¾±±ð²õ qui entrent en concurrence avec elles.

Les NRPS s’apparentent à des chaînes de montage miniatures où les divers éléments sont assemblés grâce à des réactions chimiques répétitives. Comme dans le cas des chaînes de montage d’automobiles, ces chaînes de montage enzymatiques comptent divers postes de travail (appelés modules) où les éléments constitutifs du médicament sont ajoutés les uns après les autres afin de créer des antibiotiques dotés de nouvelles caractéristiques chimiques.

Immobiliser les ±è°ù´Ç³Ùé¾±²Ô±ð²õ pour en capter l’image

Comme ces enzymes sont trop minuscules pour être observables et qu’elles sont constamment en mouvement, le professeur Schmeing et les membres de son équipe ont utilisé des pièges chimiques afin d’immobiliser les ±è°ù´Ç³Ùé¾±²Ô±ð²õ dans la position désirée. Ils ont ensuite eu recours à la cristallographie aux rayons X afin de réaliser une série d’images 3D du premier module d’un NRPS qui entre dans la composition de l’antibiotique gramicidine (l’un des principes actifs de la crème Polysporin, qui se trouve peut-être dans votre armoire à pharmacie).

« Grâce à ces photos 3D, nous avons pu observer la façon remarquable dont le NRPS se comporte pour assurer la synthèse de son produit. Les scientifiques avaient déjà réussi à capter des images de certaines parties d’autres NRPS, mais n’avaient jamais pu obtenir autant de clichés des différentes étapes de la synthèse, ni d’images de NRPS où ils pouvaient observer des modifications chimiques intéressantes dans l’antibiotique », explique Janice Reimer, doctorante et auteure principale de l’article. « Ces images montrent la façon remarquable dont ces éléments réorientent et recyclent leurs surfaces limitées afin d’interagir avec le reste de l’enzyme. Lorsque nous aurons acquis une meilleure compréhension de ces comportements, nous pourrons avoir recours à des techniques de génie biomédical novatrices afin de modifier le NRPS dans le but de mettre au point divers types de médicaments sur mesure et, peut-être, de disposer d’un véritable arsenal de nouveaux produits. »

L’article « Synthetic cycle of the initiation module of a formylating nonribosomal peptide synthetase », par Reimer et coll., a été publié dans la revue scientifique Nature.

DOI : 10.1038/nature16503

Cette étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, une bourse de développement de carrière du programme Frontière humaine, et une chaire de recherche du Canada en machines macromoléculaires octroyées à T. Martin Schmeing. Les travaux de Janice M. Reimer sont financés par une bourse d’études supérieures du Canada Alexander-Graham-Bell du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, et ceux de Martin. N. Aloise, par une bourse de formation en biologie chimique des Instituts de recherche en santé du Canada.